ДНК может быть повреждена токсинами, радиацией или даже нормальным делением клеток, но чтобы выжить, человеческим клеткам постоянно нужно исправлять разрывы ДНК. У клеток, не способных эффективно восстанавливать ДНК, могут возникать изменения (мутации), которые приводят к раку.
Большинство клеток полагаются на систему, называемую гомологичной рекомбинацией или ГР, которая использует белки BRCA1 и BRCA2 для точного ремонта ДНК. Однако те, кто родился с неисправным геном BRCA, часто сталкиваются с раком молочной железы и яичников. Недавно обнаружено, что мутации BRCA и связанные с ними проблемы с ГР также встречаются при раке поджелудочной железы и простаты.
Поэтому выявление пациентов с раком, обладающим дефицитом ГР, стало приоритетом в этой области, в частности потому, что такие раковые клетки уязвимы для целенаправленных терапий, разрушающих их ДНК. Чтобы найти пациентов с дефицитом ГР, стандартные лабораторные тесты ищут "шрамы" в ДНК раковых клеток, которые возникают, когда вместо ГР используются грубые запасные процессы ремонта для создания специфических мутационных шаблонов.
Несмотря на точность диагностики шрамов для более индивидуального лечения, исследователей удивляло тонкое выявление шрамов в раках с дефицитом ГР. Такие шрамы создают очень маленькие опечатки в коде ДНК (последовательности), которые невидимы под микроскопом. Однако клетки с дефицитом ГР демонстрируют драматические структурные перестройки в гораздо больших структурах ДНК, называемых хромосомами, которые видны под микроскопом.
Чтобы разрешить этот парадокс, Марчин Имелиньски из Перлмуттерского онкологического центра NYU Langone Health и Саймон Пауэлл из Мемориал Слоан Кеттеринг прибегли к техникам "геномных графов", разработанным в лаборатории Имелиньского, чтобы обнаружить массивные структурные изменения ДНК, перестраивающие, копирующие и удаляющие огромные участки хромосом.
Опубликованное 16 августа в журнале Nature исследование также анализировало молекулы ДНК, в сотни раз длиннее обычно измеряемых при анализе рака.
Применяя эти методы, исследовательская группа выявила "реципрокные пары" - новый тип шрамов, обнаруженных при дефиците ГР. Анализируя тысячи раковых геномов, команда исследователей показала, что при сбое ГР реципрокные пары создают специфические хромосомные изменения, видимые под микроскопом и лучше объясняющие биологию клеток с дефицитом ГР.
"Длинные молекулы говорят нам о том, что эти шрамы возникают от двух запасных механизмов ремонта - гомологии-независимого перезапуска репликации и однонитевого аннелирования - которые, возможно, поддерживают жизнь раковых клеток с дефицитом ГР", говорит Имелиньски, директор по геномике рака в Перлмуттерском онкологическом центре и врач-патолог в NYU Langone. "Блокировка этих механизмов может представлять новые способы лечения этих раков".
Авторы исследования отмечают, что их новые методы требуют использования технологии полного геномного секвенирования (WGS), однако стоимость WGS снижается. Исследователи утверждают, что скоро может стать практичным применять их подход для нахождения большего числа пациентов с дефицитом ГР и подбора для них целенаправленных терапий.
